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歐洲腫瘤內科學會（ESMO）2018免疫腫瘤大會（Immuno-Oncology Congress 2018）於12月13-16日在瑞士日內瓦召開。大會吸引了上千名基礎、轉化醫學和臨床研究者，免疫學家，腫瘤醫師及其他相關從業者參會，各項學術報告引人注目。江蘇省腫瘤醫院泌尿外科鄒青教授作為泌尿腫瘤免疫治療專家，第一時間針對本次大會的泌尿腫瘤免疫治療進展進行了解讀。
作者：江蘇省腫瘤醫院泌尿外科鄒青
專家簡介
鄒青教授
江蘇省腫瘤醫院泌尿外科科主任，徐州醫科大學碩士研究生導師，中國抗癌協會泌尿男性生殖系統專業委員會常委，全國粒子核醫學專業委員會全國委員，江蘇省抗癌協會泌尿男性生殖腫瘤專業委員會副主任委員，江蘇省醫學會泌尿外科學組專業委員會委員，江蘇省中西醫結合泌尿外科專業委員會委員，江蘇省醫學會泌尿外科男性生殖腫瘤專業學組副主任委員，南京市醫學會泌尿外科專業委員會副主任委員。
本次大會15日進行了3場有關晚期膀胱癌免疫治療主題報告，分別研討了生物標誌物在泌尿系癌症免疫治療中的進展、非肌層浸潤和肌層浸潤膀胱癌的免疫治療，以及泌尿生殖癌症的新型免疫聯合治療策略。
會議的壁報展示中還披露了PD-1抑制劑替雷利珠單抗（Tislelizumab，BGB-A317）用於尿路上皮癌（UC）的臨床ⅠA/B期研究最新數據。
該試驗是BGB-A317用於實體瘤的Ⅰ期研究，其中包含17例UC患者（39~79歲，中位71歲），患者通過VENTANA PD-L1（SP263）檢測腫瘤細胞或免疫細胞的PD-L1表達，根據IA期研究結果，在1B期應用5mg/kg（IV）Q3W方案，並每9周根據RECIST v1.1進行一次影像學評估（圖1）。
圖1 試驗設計
17例患者中14例為男性，3例女性，全部患者中13例患者先前接受≥1線的治療（其餘4例接受過新輔助和/或輔助治療），6例先前接受過放療。
表 療效評估結果
對所有患者的臨床情況進行評估顯示（表，圖2~3），1例達到CR，4例PR，3例SD。客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為29%（95%CI：10.31~55.96）和47%（95%CI：22.98~72.19）。截至2018年8月31日，仍有2例患者在接受替雷利珠單抗治療。
圖2 可評估患者中的最大腫瘤減少
16例患者檢測了PD-L1表達狀態，結果顯示無論PD-L1+還是PD-L1–患者均觀察到臨床獲益，其中8例PD-L1陽性患者2例獲得緩解（1例CR，1例PR），8例PD-L1陰性患者中2例獲得緩解（2例PR）。
研究的中位反應持續時間（MDR）為18.7（6.2-18.7）個月，中位治療時間為（MTD）為4.1個月(0.7-26.3)，中位至反應時間（MTR）為2.1個月（2.0-10.3）。
圖3 74歲白人男性患者，治療達到CR，目前仍在接受治療
在安全性與耐受性方面，此次在UC患者的研究分析顯示，不良事件報告符合整體安全性，觀察到的不良反應可控，包括疲勞，輸液相關反應，皮疹等，但大都以1-2級為主，兩例患者同時發生3級以上TRAE（疲勞、高血糖和糖尿病），但沒有生命危險。
今年初在美國2018泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU）上替雷利珠單抗曾報告在膀胱癌中的臨床Ⅰ期研究數據（摘要號：445）。在15例膀胱癌患者中的數據顯示，替雷利珠單抗治療後完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）2例，總治療緩解率為27%；疾病控制率[DCR，CR+PR+
SD]為53%。9例患者接受了PD-L1表達檢測，其中6例PD-L1陽性（定義為腫瘤細胞或免疫細胞的PD-L1≥25%）的患者中有3例獲得緩解；3例PD-L1陰性的患者中有1例獲得緩解。
本次ESMO報告的數據同樣證實膀胱癌患者對替雷利珠單抗治療有良好的耐受性，無論PD-L1表達陰性或陽性，均能實現客觀緩解的療效。
替雷利珠單抗是人源化IgG4變體單克隆抗體，通過Fc段的改造，去除了FcγR的結合能力，使得抗體依賴細胞介導的細胞毒（ADCC）、抗體依賴細胞介導的細胞吞噬（ADCP）及補體依賴的細胞毒（CDC）作用減少，避免了T細胞消耗，理論上可能增強藥物療效（圖4）。
圖4 替雷利珠單抗具有獨特作用機制
目前，替雷利珠單抗已啟動3項全球Ⅲ期註冊試驗及4項中國或全球Ⅱ期註冊試驗，多項與化療聯合的Ⅱ期試驗也在進行中，上述研究中在全球入組的受試者超過1000例。
在中國開展的治療PD-L1陽性局部晚期或轉移性膀胱尿路上皮癌經治患者的單臂、多中心、Ⅱ研究已獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）批准（批件號2016L08019），目前正在上海、北京、廣州、南京、天津、杭州、南昌、廣州、成都、武漢、福州、溫州、瀋陽等地多家三甲醫院的泌尿外科或腫瘤科開展，江蘇省腫瘤醫院也參與了本次研究。
該研究計劃納入110例受試者，其中在中國約入組100例。研究主要終點指標為客觀緩解率（ORR）；次要終點指標為緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS），目前已完成全部入組，在Ⅰ期數據表現亮眼的情況下，後續結果令人期待。
結語
近年來，免疫治療飛速發展，尤其在膀胱癌治療領域打破了長久以來局部晚期或轉移性膀胱癌用藥選擇有限，後線治療效果不佳，反應率和生存期都較低的局面。期待百濟Tislelizumab（BGB-317）的上市和在膀胱癌適應症的批准，使更多的膀胱癌患者得到臨床獲益！
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